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做期货的女人不可娶艾滋治愈曙光,半个世纪以来首度攻破HIV病毒库

(来源:网站编辑 2019-07-11 04:55)
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HIV,做期货的女人不可娶是导致艾滋病的元凶,从20世纪80年代首次被发现以来的几十年,全球现存约3700万HIV感染者。在研究如何治愈的道路上,科研人员从未停止脚步,但是迎来的一直都是挫折和失败,偶然的治愈案例也难以复制。现在联用抗逆转录病毒药物虽然可以抑制疾病的进展和增殖,但依旧不能完全根除病毒库。

但是,病毒库无法被消灭的魔咒,在2019年7月,第一次被成功解除,做期货的人天普大学和内布拉斯加大学医学中心的30多名研究人员成功地从实验室老鼠的DNA中根除了HIV-DNA病毒库。

这意味人类多年以来在攻克艾滋病的道路上,终于迈出了一小步。

“我迈出了一小步,但人类迈出了一大步。”——尼尔·奥尔登·阿姆斯特朗

柏林病人的启示

全球被报道的第一个HIV临床治愈者——"柏林病人"接受了CCR5缺陷型干细胞移植后,停药数年后,其外周血、淋巴组织及其他所有组织中的HIV DNA及RNA,目前的技术手段均检测不到。

"柏林病人"体内也几乎不存在针对HIV的免疫反应,柏林病人是目前唯一一位HIV临床治愈者。由于"柏林病人"的治愈,激起了研究者们期望通过改造干细胞使其CCR5功能缺陷达到功能性治愈的兴趣。

一直以来,到底是什么导致了"柏林病人"达到功能性治愈存在激烈的争论。“柏林病人”的治愈,可能是以下原因造成的:

一:因为“柏林病人”的白血病,藏在他细胞里的HIV病毒都不再潜伏,三种职业女人不可娶病毒库被激活,而进一步的化疗摧毁了大部分被激活的病毒的宿主CD4+T细胞,几乎耗竭了病毒库。

二:造血干细胞移植前的射线治疗,让被整合到细胞染色体上的HIV病毒区段脱落,最终被从染色体上剥离,终止了HIV在体内的复制和传播;

三:“柏林病人”自体的免疫系统功能尚全,在通过抗白血病治疗的过程中,绝大部分被HIV感染的细胞被杀灭,CCR5缺陷的造血干细胞移植后分化扩增,替代了这些被杀灭的细胞,教女孩玩期货并且激活了其他免疫机制清除了所有的被HIV感染的细胞。

后续也有其他研究者和病人尝试复制了“柏林病人”的治愈方案,但都在治疗结束后的数年内与病人体内再次检测到了HIV,均宣告失败。

但是在失败的案例中,HIV病毒学反弹也得到了一定的推迟

2018年11月28日,中国科学家贺建奎在香港举行的人类基因组编辑峰会上发表讲话。他进行了一项枉顾伦理的针对双胞胎基因编辑的实验。

基因编辑CRISPR

在尝试复制柏林病人的希望逐渐减小时,科研人员将眼光投向了基因编辑技术。比尔盖茨投资的生物医药公司Editas Medicine,开发出了一种名为CRISPR-Cas9的基因治疗法,这种方法旨在利用DNA编辑技术治疗多种疾病,这种疗法很快就被投入了HIV治疗的研究。

CRISPR/Cas系统并不是人类创造的,这个系统在自然界中广泛存在,我做期货的内容其本身为原核生物的免疫系统,使得原核生物用于免疫外来病毒的侵入,同时为细菌提供类似人类免疫应答的获得性免疫系统,即二次免疫。

在原核生物遭遇病毒入侵后,会产生相应的免疫“记忆”。当再次被同种病毒入侵时,CRISPR系统可以识别出外源基因,并破坏外源基因,免疫病毒对自体基因库的干扰。(类似于人类遭受病原入侵后,记忆免疫细胞会识别并记住外来病原体的特征,在再次暴露于同样病原后,能快速、高效地产生大量抗体或功能性免疫细胞,将病原体清除。)

因其能精准的识别和破坏基因这一特性,CRISPR/Cas系统被改造成为了一种高效的基因编辑工具。CRISPR/Cas9第三代基因组定点编辑技术。CRISPR/Cas9系统也是研究最深入,目前在基因编辑方面应用最广泛的技术之一。

但是,新技术的应用必定带来新的隐忧,特别是伦理问题和基因库污染。

2018年11月28日,中国科学家贺建奎在香港举行的人类基因组编辑峰会上发表讲话。他进行了一项枉顾伦理的针对双胞胎基因编辑的实验。

2015年底,美国NIH仍拒绝资助CRISPR/CAS生殖系编辑疗法的研究提案。

2015年12月3日,国际基因编辑峰会发表声明称,基因编辑技术禁止被用于修改人类胚胎以建立妊娠。

9只小白鼠带来的希望

在基因编辑婴儿的丑闻风波刚平息不久,我们终于看到在基因编辑技术的应用上对于HIV治疗的积极意义。

天普大学和内布拉斯加大学医学中心于2017年宣布基因编辑技术能大幅度削减小鼠体内的病毒库,经过改进技术,终于在2019年宣布,人类首次攻克了HIV病毒库。

此次试验中,为了确保试验能正确进行:首先,科研人员改造了小白鼠的免疫系统:在小白鼠出生后,取人类脐带血分离人CD34+HSC(CD34+造血干细胞),对小鼠进行肝内注射,移植人类的免疫细胞。确保小鼠免疫系统尽可能与人体等效后,令小鼠感染HIV,在小鼠的肝、脾、脑脊液中,确认存在人类来源的已经感染HIV的CD4+T细胞后展开了试验。

确认小鼠人源化并感染了HIV

试验中制作了DTG、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(ABC)的前体药物的缓释纳米晶体,注射进入小鼠体内,用作抗病毒治疗。并同时引入CRISPR/Cas9系统,以剪断HIV逆转录完成并整合到CD4+T细胞中的DNA。

在进行试验的23只小鼠中,有9只体内的HIV病毒库已经完全被清除。

对小鼠HIV病毒库的明确治疗效果

此次试验的主要参与者,内布拉斯大学的 Howard Gendelman 在试验声明中表示,在利用基因编辑的同时,他们制作的DTG、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(ABC)的前体药物的缓释纳米晶体也具有重大意义,这种药物若用于人体,很可能实现每两个月使用一次药物,而不是像今天这样每日使用。而且在进行这个方案时,抗病毒治疗是必须的,如果不进行抗病毒治疗,CRISPR对病毒库的破坏速度远远达不到病毒库的扩张速度。如果能减少给CRISPR留下的病毒库数量,CRISPR成功治愈的可能性就会大大增加。

早发现早治疗或成未来治愈的关键

从登月,到登陆火星

Gendelman在接受CNN采访时表示,他们研究小组花了数年时间才确定他们已经清除了HIV病毒,他们检查了老鼠组织的每一个角落。他说,他们的研究只是第一步,要想找到治愈人的方法还有很长的路要走。

人类比老鼠大得多,如果在人类身上进行该项试验,科研人员们将不得不面对并处理更多的HIV-DNA病毒库。而且该方法的安全性和有效性仍待提高,他们将谨慎且积极地继续进行动物试验,以期望该方案在灵长类生物身上有效。

内布拉斯大学 Howard Gendelman 教授

Gendelman在接受CNN采访的最后说到:“我们在月球上留下了第一个脚印,不等于我们现在就能触及火星。”

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